多肽一般是指2-100個(gè)氨基酸構(gòu)成的化合物，而多肽類藥物是用作疾病預(yù)防、診斷和治療的多肽或其修飾物，目前已廣泛應(yīng)用于多個(gè)疾病領(lǐng)域。

據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)Transparency Market Research市場報(bào)告，2015年全球多肽藥物市場規(guī)模199.8億美元，預(yù)計(jì)2020年將達(dá)到237億美元，2014-2020年復(fù)合增長率為2.8%。然而根據(jù)小編的統(tǒng)計(jì)，2016年銷售TOP10的多肽藥物的銷售總額已達(dá)到171.3億，比2015年增長了7.3%。由此可以看出多肽藥物的發(fā)展勁頭和未來的市場潛力。

多肽歷年獲批情況

截止到目前為止，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了約60個(gè)用于疾病診斷或治療的多肽類藥物（多肽類抗生素除外）。從50年代第一個(gè)多肽促腎上腺皮質(zhì)激素獲批開始，10年區(qū)間獲批多肽藥物的數(shù)量處于持續(xù)的增長中，2010年之后的這6年多里已經(jīng)有12個(gè)多肽藥物上市，反映了多肽藥物研發(fā)的逐漸強(qiáng)化和市場的逐步挖掘（下圖剔除了獲批時(shí)間無法得知的3個(gè)多肽）。

多肽制備方法

從已上市藥物的起初來源看，最早的藥物如促腎上腺皮質(zhì)激素等是由提取獲得，之后出現(xiàn)人工合成的多肽或多肽類似物，如替可克肽、奧曲肽。輝瑞1995年獲批的生長激素，則是由基因重組的方式得到。多肽的獲得方式趨于多樣化。另外，隨著技術(shù)的發(fā)展，已上市的多肽類激素又被以新的方式優(yōu)化；如胰高血糖素最早于1960年上市，由禮來開發(fā)，是由提取獲得并以鹽酸鹽形式成藥；而1998年獲批的由諾和諾德研發(fā)的胰高血糖素則是由基因重組的方式生產(chǎn)。

靶點(diǎn)及適應(yīng)癥

已上市的這些多肽按靶點(diǎn)分類，主要針對(duì)GPCR類膜蛋白，少部分針對(duì)酶類靶點(diǎn)，其余類型的靶點(diǎn)暫涉及較少，比較分散（剔除靶點(diǎn)未知的格拉替雷）。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，以GPCR為靶點(diǎn)的多肽有47個(gè)，占總數(shù)的80%。這些多肽針對(duì)的GPCR靶點(diǎn)幾乎均為多肽類激素受體，而其中又以促性腺激素釋放激素受體、生長激素受體、生長激素抑制激素受體、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體等為主。這是因?yàn)榇蟛糠侄嚯乃幬锞沁@些受體相應(yīng)的天然配體及其類似物。早期發(fā)現(xiàn)這些體內(nèi)天然多肽具有重要的生理病理作用，于是這一領(lǐng)域的藥物研發(fā)長期圍繞這些多肽及其結(jié)構(gòu)進(jìn)行。從另一個(gè)角度來看，GPCR蛋白的桶裝結(jié)構(gòu)決定了除了小分子以外，多肽比大分子蛋白更具有成藥性。

針對(duì)酶類靶點(diǎn)的多肽共7個(gè)，其中3個(gè)針對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶（一類激酶型受體，具有調(diào)節(jié)平滑肌的功能），奈西立肽用于急性失代償性心力衰竭的治療，而利落那肽和今年1月剛剛獲批的Plecanatide則用于治療慢性特發(fā)性便秘。其他的酶還包括凝血酶、胰蛋白酶等。歸為其他類別的靶點(diǎn)包含鈣離子通道、血管緊張素等，目前獲批的多肽藥物較少。

從適應(yīng)癥來看（用于診斷的多肽單歸一類），這些多肽的類別則較為分散，分布在內(nèi)分泌疾病、腫瘤、糖尿病、罕見病等領(lǐng)域，另外有12種藥物只作或主要作診斷用途。

內(nèi)分泌疾病以生長不足、兒童性早熟、庫興式病等為主，激素分泌異常（過少或過多）是直接發(fā)病原因。通常的治療方法是使用激素或激素類似物，補(bǔ)充激素分泌不足，或者激活或抑制激素的分泌，其中治療生長不足等生長激素缺乏癥的重組生長激素，目前有多家醫(yī)藥公司研發(fā)和生產(chǎn)，總銷售額目前是整個(gè)多肽領(lǐng)域的最高值。除此之外，還有針對(duì)多發(fā)性硬化癥、HIV患者脂肪肝等疾病的藥物，其中，Teva公司針對(duì)多發(fā)性硬化癥的格拉替雷是多肽藥物中的一枚重磅炸彈。

用于腫瘤治療的多肽共8個(gè)，其適應(yīng)癥為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、乳腺癌、前列腺癌等對(duì)激素敏感的腫瘤。調(diào)控表達(dá)在這些類型癌細(xì)胞上的相應(yīng)激素受體的功能，則可以有效緩解病情惡化。目前這一市場容量較大，諾華的奧曲肽、艾伯維的醋酸亮丙瑞林和阿斯利康的醋酸戈舍瑞林目前占據(jù)銷售額的主要部分，但市場中產(chǎn)品集中度不高，輝凌、Hikma等公司也有涉足。 

而針對(duì)糖尿病的多肽的靶點(diǎn)比較集中，除了阿斯利康的普蘭林肽針對(duì)降鈣素受體之外，其余均針對(duì)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體,通過激活該受體促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素的分泌。該領(lǐng)域的多肽產(chǎn)品目前被葛蘭素史克、阿斯利康、賽諾菲和諾和諾德4家公司擁有，其中阿斯利康的艾塞那肽和普蘭林肽早在2005年均獲批，諾和諾德的利拉魯肽則在2010年上市，而葛蘭素史克的阿必魯肽和賽諾菲的利西拉來在2014年和2016年相繼上市，顯示了該細(xì)分市場的競爭趨于激烈。

針對(duì)罕見病的多肽共4個(gè)，其中艾替班特和Ecallantide針對(duì)遺傳性血管水腫，谷胱甘肽針對(duì)遺傳性酶病，梯瓦公司研發(fā)的格拉替雷用于多發(fā)性硬化癥的治療，同時(shí)也是多肽領(lǐng)域的一顆重磅炸彈。

其余的領(lǐng)域靶點(diǎn)和適應(yīng)癥較為分散，市場也相對(duì)較小但也有麥迪遜醫(yī)藥的比伐盧定、禮來的特立帕肽等暢銷藥，這里不再細(xì)說。

醋酸格拉替雷（克帕松）是梯瓦公司的拳頭產(chǎn)品，近年的銷售額趨于穩(wěn)定且一直位居多肽藥物市場的首位。但隨著其兩代制劑在美國的各項(xiàng)zhuanli逐漸喪失，格拉替雷面臨的仿制藥競爭將日趨激烈。而早在2015年4月，Momenta和山德士聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)克帕松仿制藥已獲FDA批準(zhǔn)，待格拉替雷的相關(guān)zhuanli到期，該藥即可上市。

利拉魯肽近幾年銷售額穩(wěn)步提升，牢牢占據(jù)II型糖尿病領(lǐng)域多肽藥物的領(lǐng)導(dǎo)地位。雖然糖尿病領(lǐng)域藥物眾多，巨頭林立，但鑒于市場容量巨大，且諾和諾德?lián)碛衅放菩?yīng)和注射筆zhuanli的保護(hù)，利拉魯肽的持續(xù)強(qiáng)勁不足為奇。當(dāng)然，利拉魯肽不乏競爭者，艾塞那肽已占據(jù)部分市場空間，賽諾菲的利西拉來也已獲批，諾和諾德需要補(bǔ)充如索瑪魯肽這樣的新產(chǎn)品以應(yīng)對(duì)長期的競爭。

生長激素市場格局較為分散，生產(chǎn)者眾多且不乏大品種。諾和諾德的Norditropin銷售額領(lǐng)跑，占據(jù)整個(gè)市場約35%的份額。其在美國、德國、中國和日本的zhuanli保護(hù)將陸續(xù)失去，但憑借注射筆的zhuanli，其短期內(nèi)可能不會(huì)面臨仿制藥的競爭。

奧曲肽最早于1987年上市，1998年諾華推出長效制劑——注射微球，而子公司山德士又做結(jié)構(gòu)改造合成新一代奧曲肽。目前，諾華的奧曲肽銷售額仍占據(jù)絕大部分市場份額，但太陽制藥、梯瓦、邁蘭等公司的仿制藥已相繼獲得批準(zhǔn)，而諾華奧曲肽的美國zhuanli已于2014年6月到期，因此其市場前景不容樂觀。

禮來的特立帕肽也已獲批多年，銷售業(yè)績持續(xù)提升，目前未見有下滑跡象。其zhuanli將在2018年12月到期，加之骨質(zhì)疏松市場因人口老齡化的到來而有擴(kuò)大的趨勢，相信在原研藥銷售前景樂觀的同時(shí)，仿制藥也會(huì)分一杯羹。同時(shí)，特立帕肽也可能會(huì)受到針對(duì)骨質(zhì)疏松的其他類型藥物的外部競爭，如安進(jìn)的Romosozumab等。

重磅產(chǎn)品競爭日趨激烈

重組生長激素市場容量一直處于領(lǐng)先地位，由此催生的仿制和改進(jìn)工作十分火熱。已上市的重組生長激素或其修飾版，被輝瑞、禮來、諾和諾德等多家企業(yè)擁有且銷售業(yè)績不俗；臨床研究階段，梯瓦的Albutropin、Cristalia的Somatropin類似藥等也已進(jìn)入三期，諾和諾德的Somapacitan也迅速跟進(jìn)?？梢灶A(yù)見，在這一市場，群雄割據(jù)的場面將愈演愈烈。

格拉替雷、奧曲肽、特立帕肽等藥物zhuanli紛紛到期，從藥物的市場容量和仿制藥企業(yè)的動(dòng)作來看，激烈競爭不可避免，未來的博弈將考驗(yàn)原研廠商和仿制藥企業(yè)的智慧。

糖尿病領(lǐng)域格局整體清晰

賽諾菲目前除了擁有去年7月剛剛獲批的利西拉來（與Zealand合作開發(fā)）之外，其與韓美藥業(yè)合作開發(fā)的Efpeglenatide也已進(jìn)入二期臨床階段。鑒于賽諾菲在整個(gè)糖尿病領(lǐng)域的巨頭地位，相信隨著對(duì)多肽藥物研發(fā)的加強(qiáng)，它在這個(gè)市場中的分量將大幅提升。

諾和諾德的利拉魯肽一上市便一騎絕塵，持續(xù)處于絕對(duì)領(lǐng)先地位。在其產(chǎn)品線上，一周一次注射型索瑪魯肽已向美國和歐盟提交上市申請(qǐng)，口服片劑型索瑪魯肽也已進(jìn)入三期臨床，新藥推出與給藥方式改進(jìn)同步進(jìn)行。強(qiáng)大的研發(fā)能力加上已取得的市場地位，將幾乎確保諾和諾德在可見的未來仍然穩(wěn)坐頭把交椅。

阿斯利康針對(duì)艾塞那肽的改進(jìn)工作從未間斷并有所突破，適應(yīng)癥外推也在持續(xù)中，但其糖尿病產(chǎn)品線上沒有新的多肽加入；葛蘭素史克這邊，圍繞阿必魯肽的劑型改進(jìn)和聯(lián)合用藥研究也正在大規(guī)模進(jìn)行，但糖尿病領(lǐng)域也并非它的重點(diǎn)方向。因此，這兩家公司未來將繼續(xù)在這一市場分一杯羹，但可能無法成為主導(dǎo)。而其余一些涉足糖尿病領(lǐng)域的公司，如默沙東、強(qiáng)生等，在多肽方面還未起勢。

給藥改進(jìn)、聯(lián)合用藥讓市場朝多層次方向發(fā)展

索瑪魯肽注射劑型研發(fā)進(jìn)行的同時(shí)，諾和諾德也在嘗試口服片劑；阿斯利康在2005年上市艾塞那肽注射液后，又于2014年上市艾塞那肽預(yù)裝注射筆；諾和諾德在單獨(dú)上市利拉魯肽之后，又將其與德谷胰島素連用，以期改善治療效果。給藥方式的多樣化、用藥組合的多樣化，將有助于公司的差異化競爭，也將有助于滿足患者的對(duì)個(gè)性化治療的主觀和客觀需求。

方法創(chuàng)新助推天然毒素多肽的發(fā)掘和轉(zhuǎn)化

據(jù)估計(jì)，全世界約有1000萬種毒性生物，平均每種生物能分泌300-400種毒素[1]，但只有極少部分為人所熟知，可見這些毒素是一個(gè)龐大的有待挖掘的藥物寶庫。而目前FDA批準(zhǔn)上市的天然毒素來源的多肽，如伊蘭公司開發(fā)成藥的齊考諾肽（最早從海蝸牛的毒素中被分離得到，是一種神經(jīng)元特有的鈣離子通道拮抗劑，用于治療慢性疼痛）、阿斯利康的艾塞那肽（毒蜥蜴唾液中提取的毒蜥外泌肽exendin-4的合成版）等。它們的開發(fā)均是基于對(duì)其生物學(xué)功能的偶然發(fā)現(xiàn)和成分的分離鑒定，時(shí)間漫長。因此，開發(fā)新的篩選方法，以更高的效率發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化毒素來源的藥用多肽，成為一項(xiàng)極具潛力的工作，受到越來越多的關(guān)注。不少科學(xué)家在這方面進(jìn)行積極的探索，如南開大學(xué)教授、上海科技大學(xué)客座教授張宏愷博士，利用數(shù)據(jù)庫遴選并構(gòu)建了毒素多肽庫，結(jié)合細(xì)胞表型篩選模型，成功篩選出針對(duì)離子通道Kv1.3的活性多肽[2]。

另外，隨著對(duì)藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)研究的深入，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和分子對(duì)接等手段也日趨成熟。如同整個(gè)制藥行業(yè)一樣，多肽藥物領(lǐng)域的研發(fā)也將不斷地走向精準(zhǔn)和高效。