一種新的簡(jiǎn)化的人胰島素樣肽5激動(dòng)劑的工程。

胰島素樣肽5（INSL5）最近被發(fā)現(xiàn)的第二只促進(jìn)食欲的胃腸道激素ghrelin后。正如我們以前所報(bào)告，INSL5是組裝氧化成雙鏈結(jié)構(gòu)極其困難的三個(gè)二硫鍵。這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是生成的構(gòu)效關(guān)系（SARS）的INSL5和使用它來(lái)開發(fā)一個(gè)有效的和簡(jiǎn)單的模仿和RXFP4 INSL5激動(dòng)劑活性。一系列的人類和小鼠INSL5（hinsl5 / minsl5）類似物的設(shè)計(jì)、合成，導(dǎo)致嵌合INSL5模擬表現(xiàn)出超過10倍的效力（0.35 nm）在人類RXFP4本地hinsl5相比（4.57 nm）。SAR的研究也發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵的殘基（K（A15））中的minsl5 A，有助于提高RXFP4親和力和效力minsl5相比hinsl5。這方面的知識(shí)，最終使我們的工程師一個(gè)最小化的hinsl5模仿激動(dòng)劑，保留本地的hinsl5像人類RXFP4 RXFP4親和力和效力。在17.5-fold高產(chǎn)量和更少的時(shí)間比hinsl5合成了這最小的模擬。

Patil NA，休斯，Rosengren KJ等人，J Med Chem。3月10日2016；59（5）：2118-25。關(guān)鍵詞：10.1021/acs.jmedchem.5b01786。收稿日期2月12日2016。

胰島素樣肽5是微生物調(diào)節(jié)肽促進(jìn)肝葡萄糖生產(chǎn)

目的：胰島素樣肽5（INSL5）是最近發(fā)現(xiàn)的一種胃腸激素是由結(jié)腸的L細(xì)胞產(chǎn)生的主要的，但它的功能還不清楚。我們先前已經(jīng)表明，對(duì)于L型細(xì)胞激素GLP-1基因的高表達(dá)小鼠結(jié)腸中缺乏微生物從而能剝奪結(jié)腸。我們的目的是調(diào)查，如果能量不足也影響結(jié)腸INSL5表達(dá)和識(shí)別INSL5的潛在作用。

方法：我們分析了無(wú)菌結(jié)腸INSL5表達(dá)（GF），傳統(tǒng)的提高（conv-r）、化（conv-d）和抗生素治療的小鼠，同時(shí)也評(píng)估了飲食改變對(duì)結(jié)腸INSL5表達(dá)的影響。此外，我們的特點(diǎn)的代謝表型INSL5 -/-小鼠。

結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)結(jié)腸insl5expression高于GF和抗生素治療的小鼠相比，conv-r小鼠大腦中的表達(dá)明顯高于whereasinsl5 conv-r與GF小鼠。我們也觀察到結(jié)腸INSL5表達(dá)被抑制在GF小鼠增加能源供應(yīng)的定植或高脂喂養(yǎng)。我們沒有發(fā)現(xiàn)任何差異，食物的攝入，腸道運(yùn)輸或口服葡萄糖耐量betweeninsl5 -和野生型小鼠。然而，我們發(fā)現(xiàn)腹腔葡萄糖耐量受損INSL5 -/-小鼠。我們也觀察到改善胰島素耐受性和降低肝葡萄糖生產(chǎn)INSL5 -/-小鼠。

結(jié)論：我們已經(jīng)表明，結(jié)腸insl5expression調(diào)節(jié)腸道菌群和能源供應(yīng)。我們建議INSL5是一種激素，可以在能源匱乏的時(shí)期促進(jìn)肝葡萄糖生產(chǎn)中發(fā)揮作用。