3.1 開(kāi)發(fā)新的多肽類藥物資源

目前我國(guó)獲取活性多肽仍然是以人和動(dòng)物來(lái)源為主，然而多肽類物質(zhì)廣泛存在于各種生物體內(nèi)，對(duì)其來(lái)源有待進(jìn)一步拓寬。新的多肽類藥物資源的尋找可從以下幾方面考慮。

3.1.1 動(dòng)物臟器等的進(jìn)一步綜合利用在動(dòng)物的臟器、組織內(nèi)含有難以計(jì)數(shù)的不同類別的活性肽類物質(zhì)，每種物質(zhì)都具有特定的生理功能或活性。因此，目前已用于提制某種肽類藥物的原料，仍有進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)的價(jià)值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺組織，還可從中提取淋巴細(xì)胞抑素等物質(zhì)。對(duì)一些以前開(kāi)發(fā)較少的臟器也可以進(jìn)行新的開(kāi)發(fā)，以發(fā)現(xiàn)新的多肽類來(lái)源。另外，還可利用不同生物同一類型組織獲得同種生物活性多肽，也可以擴(kuò)大原料來(lái)源。

3.1.2 植物資源的充分利用由植物來(lái)源的活性多肽目前已引起人們的關(guān)注。我國(guó)已經(jīng)從植物中通過(guò)酶解、分離、純化獲得了很多活性肽并開(kāi)發(fā)為新藥和保健品，如從某些蔬菜、豆類、薯類、谷物等中制備了多種有發(fā)展?jié)摿Φ幕钚噪?。從傳統(tǒng)中藥材中制備活性肽也將是肽類藥物研究開(kāi)發(fā)的方向。

3.1.3 昆蟲多肽的開(kāi)發(fā)昆蟲是世界上最大的生物種群，除海洋之外，幾乎所有的生態(tài)環(huán)境都有昆蟲存在。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)昆蟲受到外來(lái)病菌的侵襲時(shí)，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的抗菌肽，這些抗菌肽可以迅速殺滅病菌。到目前為止，在昆蟲中已發(fā)現(xiàn)大量的抗細(xì)菌肽、抗真菌肽以及既抗細(xì)菌又抗真菌的抗菌肽。這些抗菌肽對(duì)病毒、原蟲及癌細(xì)胞也有作用，并且對(duì)高等動(dòng)物的正常細(xì)胞無(wú)毒害作用。

3.1.4 海洋生物資源的利用海洋是一個(gè)蘊(yùn)藏著許多生物活性物質(zhì)的寶庫(kù)。地球上的生物資源有約80%存在于海洋，其中約有50萬(wàn)種動(dòng)物，13 000余種植物，因此開(kāi)發(fā)海洋多肽類藥物大有可為。

3.1.5 微生物資源的利用微生物種類難以計(jì)數(shù)，不同種類的微生物代謝各異，因此微生物是產(chǎn)生生物活性物質(zhì)的源泉，包括活性肽，如在臨床上廣泛使用的免疫抑制劑環(huán)孢素就是微生物產(chǎn)生的多肽。微生物是取之不盡的多肽源泉，特別是氨基酸殘基經(jīng)過(guò)修飾的多肽。

3.2 利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)行多肽類藥物的生產(chǎn)和改進(jìn)

通過(guò)10多年的跟蹤研究與創(chuàng)仿相結(jié)合的開(kāi)發(fā)階段，目前我國(guó)的生物技術(shù)藥物研究已開(kāi)始步入自主創(chuàng)新時(shí)期，尤其是利用現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)多肽類藥物將成為我國(guó)今后多肽類藥物生產(chǎn)和改進(jìn)的主要途徑，具體有以下幾個(gè)方面。

3.2.1 新型活性肽突變體的研究為了改變天然活性肽的某些性質(zhì)，通過(guò)基因定位突變的手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，已經(jīng)獲得的突變體有人降鈣素突變體、重組水蛭素突變體等。通過(guò)定位突變可以達(dá)到增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性與生物活性，降低不良反應(yīng)等目的。

3.2.2 融合蛋白的研究目前研究制備的融合多肽有：水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白，具有溶栓和抗栓的雙重功能;穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL 表位融合多肽疫苗，穿膜肽HIV-Tat49-57可將人黑色素瘤分化抗原MART-1 的HLA-A2 限制性CTL 表位多肽攜帶進(jìn)入活細(xì)胞;作用于HIV包膜蛋白亞基gp41的多肽類融合抑制劑，具有抑制HIV 與靶細(xì)胞融合的活性等。

3.2.3 克隆天然活性肽基因、重組表達(dá)新的多肽類藥物已表達(dá)獲得人胰島素、南瓜胰蛋白酶抑制劑I、人紐表位肽12、人心鈉肽等?？寺√烊换钚噪幕?、重組表達(dá)新的多肽類藥物仍將是多肽類藥物產(chǎn)業(yè)化的主要方向之一。3.2.4表面展示技術(shù)在多肽類藥物研究中的應(yīng)用表面展示技術(shù)是一種新的基因操作技術(shù)，它使表達(dá)的外源肽以融合蛋白的形式展現(xiàn)在噬菌體或細(xì)胞表面，其總體稱為表面展示庫(kù)。在展示庫(kù)中每一個(gè)噬菌體粒子或細(xì)胞只展示一種序列的外源肽，表面展示術(shù)將被展示的多肽與其基因聯(lián)系在一起，構(gòu)成龐大的構(gòu)象庫(kù)，從中可以選擇出具有特定功能的多肽。這些多肽可能根本不存在于自然界，或是野生型多肽經(jīng)改進(jìn)性能后的突變體。針對(duì)藥物作用靶目標(biāo)的特點(diǎn)在這一構(gòu)象庫(kù)中進(jìn)行有效篩選，從而選出優(yōu)良的多肽進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā)。

3.2.5 利用酶工程生產(chǎn)多肽類藥物酶工程是利用酶的催化作用進(jìn)行的物質(zhì)轉(zhuǎn)換技術(shù)，是將酶學(xué)理論與化工技術(shù)結(jié)合而成的新技術(shù)。采用酶工程生產(chǎn)的多肽類藥物需通過(guò)固定化動(dòng)物細(xì)胞來(lái)降低生產(chǎn)成本，這對(duì)于通過(guò)酶解蛋白質(zhì)以生產(chǎn)活性肽的產(chǎn)業(yè)降低生產(chǎn)成本非常重要。

3.2.6 利用植物細(xì)胞工程開(kāi)發(fā)研制多肽類藥物近年來(lái)從植物中獲得天然活性多肽成為多肽類藥物的一個(gè)新的重要來(lái)源，隨著植物基因工程的發(fā)展，以植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)為基礎(chǔ)生產(chǎn)天然的多肽類藥物,特別是稀有植物產(chǎn)生的活性肽大有可為。

3.2.7 利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)多肽類藥物利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)多肽類藥物已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視，目前已經(jīng)利用轉(zhuǎn)基因煙草生產(chǎn)了紅細(xì)胞生成素，并利用轉(zhuǎn)基因蘿卜生產(chǎn)了干擾素。利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)多肽類藥物生產(chǎn)多肽類藥物產(chǎn)量高，成本低，利用無(wú)土培養(yǎng)植物的根分泌表達(dá)活性多肽值得重視。

3.2.8 利用組合化學(xué)與藥物高通量篩選相結(jié)合的技術(shù)開(kāi)發(fā)多肽類藥物組合化學(xué)技術(shù)使一次合成成千上萬(wàn)的多肽成為可能，藥物高通量篩選又可從成千上萬(wàn)的化合物中快速篩選出具有特殊生物活性的化合物。將組合化學(xué)技術(shù)與藥物高通量篩選技術(shù)相結(jié)合，仍將是多肽類藥物開(kāi)發(fā)的重要途徑。

3.3 多肽類藥物的新劑型和新型給藥系統(tǒng)的研制

多肽類藥物相對(duì)分子質(zhì)量較大，脂溶性差，難以透過(guò)生物膜，一般只能注射給藥。但注射給藥,尤其是需要頻繁給藥的藥物，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是很不方便的。因此，在解決普通多肽類藥物注射劑的穩(wěn)定性問(wèn)題的同時(shí)，其非注射劑型的研制也是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尋求創(chuàng)新的一條出路。多肽類藥物非注射途徑可以分為肺部途徑、黏膜途徑(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途徑、口服途徑等，每一種給藥途徑均需要研制與之相適應(yīng)的制劑或給藥系統(tǒng)。