一個肽鍵的形成(生成一個二肽)，從表面上看是一個簡單的化學(xué)過程，它指兩個氨基酸組分通過肽鍵(酰胺鍵)連接，同時脫去水.

　　在溫和反應(yīng)條件下，肽鍵的形成是通過活化一個氨基酸(A)的羧基部分，第二個氨基酸(B)則親核進攻活化的羧基部分而形成二肽(A-B).如果羧基組分(A)的氨基未保護，肽鍵的形成則不可控制，可能開有成線性肽和環(huán)肽等副產(chǎn)物，與目標(biāo)化合物A-B混在一起。所以，在多肽合成過程中，對不參與肽鍵形成的所有官能團必須以暫時可逆的方式加以保護。

　　因此，多肽合成-即每一個肽鍵的形成，包括三個步聚。

　　第一步，需要制備部分保護的氨基酸，氨基酸的兩性離子結(jié)構(gòu)不再存在;

　　第二步，為形成肽鍵的兩步反應(yīng)，N-保護氨基酸的羧基必須先活化為活性中間體，隨后形成肽鍵。這一耦合反應(yīng)既可作為一步反應(yīng)進行，也可作為兩個連續(xù)的反應(yīng)進行。

　　第三步，對保護基進行選擇性脫除或全脫除。盡管全部脫除要等到肽鏈全部組裝完成后才能進行，但為了繼??? 續(xù)肽合成，選擇性脫除保護基也是必需的。

　　由于10個氨基酸(Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec和Cys)含有需要選擇性保護的側(cè)鏈官能團，使肽合成變得更加復(fù)雜。因為對選擇性的要求不同，所以必須區(qū)分臨時性和半永久性保護基。臨時性保護基用于下一步要反應(yīng)氨基酸的氨基或羧基官能團的暫時保護，在不干擾已經(jīng)形成的肽鍵或氨基酸側(cè)鏈的半永久性保護基才脫除，有時也在合成過程中脫除。

　　在理想狀態(tài)下，羧基組分的活化和隨后的肽鍵形成(耦合反應(yīng))應(yīng)為快速反應(yīng)，沒有消旋或副產(chǎn)物形成，并應(yīng)用等摩爾反應(yīng)物以獲得高產(chǎn)率。但遺憾的是，還沒有一種能滿足這些要求的化學(xué)耦合方法相比，適用于實際合成的方法很少。

　　在肽合成過程中，參與多種反應(yīng)的官能團常常與一個手性中心相連(甘氨酸是唯一的例外)，存在發(fā)生的消旋的潛在危險。

　　多肽合成循環(huán)的最后一步，保護基要全部脫除。除了在二肽的合成中需要全脫保護以外，選擇性脫除保護基對于肽鏈延長具有非常重要的意義。合成策略要深思熟慮地規(guī)劃，依戰(zhàn)略選擇，可以選擇性脫除Nα-氨基保護基或羧基保護基。“戰(zhàn)略”一詞這里是指單個氨基酸的縮合反應(yīng)順序。一般來說，在逐步合成和片段縮合之間 是有區(qū)別的。在溶液中進行肽合成(也指“常規(guī)合成”)，對困難序列，多數(shù)情況下，用肽鏈逐步延長法只能合成較短的片段。要合成更長的肽時，目標(biāo)分子必須分割成合適的片段，并確定在片段縮合過程中，它們能使能C端差向異構(gòu)化程度最小。在單個片段逐步組裝完成后，再連接產(chǎn)生目標(biāo)化合物。肽合成戰(zhàn)術(shù)包括選擇最恰當(dāng)?shù)谋Ｗo基組合和最佳的片段偶聯(lián)方法。

　　最初的固相多肽合成(SPPS)只是肽和蛋白質(zhì)逐步合成法的一種變化，其概念是將增長的肽鏈連接到一個不溶性的聚合物載體上，由Robert Bruce Merrifield在1963年首次報道。今天，為紀(jì)念他1984年獲得諾貝爾獎而稱之為Merrifield。在聚合物載體上，也可以進行片段縮合反應(yīng).