了解合成多肽合成的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性對選擇適宜的劑型和合理的處方、制備工藝有重要作用。在進行多肽藥物的制劑處方工藝研究時，了解原料藥的色澤、pH、pI、比旋度、立體化學(xué)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化或水合狀態(tài)等，特別是原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下（不同pH）在光、熱、濕、氧等條件下穩(wěn)定性情況等信息是十分必要的。另外，多肽藥物的空間結(jié)構(gòu)與生物活性密切相關(guān)，任何導(dǎo)致多肽折疊結(jié)構(gòu)解體或松散以及損害立體結(jié)構(gòu)的因素都會影響其生物活性，在處方工藝研究時對這些因素需要有全面的了解。

1、劑型的選擇

對于全新結(jié)構(gòu)多肽藥物的劑型開發(fā)，或者對已上市多肽制劑改變劑型時，全面研究并分析藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性對于選擇合適的劑型是十分重要的。

與其他化學(xué)藥物相比，合成多肽藥物多具有以下特點：（1）穩(wěn)定性差,包括存在化學(xué)和構(gòu)象不穩(wěn)定性；（2）易被胃腸道中的蛋白質(zhì)水解酶降解；（3）體內(nèi)生物半衰期短，被快速消除或降解；（4）脂溶性差，不易通過生物屏障等。因此，多肽藥物通常選擇注射途徑給藥，主要劑型為凍干粉針劑和注射液。對于研究結(jié)果顯示藥物在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定的，不宜選擇注射液等液體劑型。

對于需頻繁注射給藥的合成多肽藥物，存在患者使用不便、順應(yīng)性差等問題，選擇適宜的非注射給藥途徑也是此類制劑的研究熱點，目前研究最多的主要有鼻腔給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥和口服給藥等。同時，為了減少給藥次數(shù)，也可考慮采用緩釋或控釋技術(shù)，使藥物在給藥部位緩慢釋放，達到理想的治療效應(yīng)。

2、處方篩選及工藝研究

合成多肽藥物處方篩選及工藝研究的重點是通過選擇適宜的處方和工藝條件，保證藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性。

處方篩選通常通過選擇適宜的輔料提高制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性。通過前期的研究工作，詳細了解外界條件(如pH、溫度、光照、氧濃度等)對多肽穩(wěn)定性的影響，已基本可以確定引起某一多肽藥物不穩(wěn)定的主要因素。在處方設(shè)計中，通過使用適宜的輔料來提高多肽藥物制劑的穩(wěn)定性是目前的主要方法，盡管使用添加劑可以提高多肽藥物穩(wěn)定性的機制還不十分清楚。對于多肽藥物的二級或三級結(jié)構(gòu)可能對藥物生物活性產(chǎn)生直接影響的，選擇適宜的輔料可能會保證藥物空間結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。研究中首先需注意多肽藥物和輔料相容性的考察，可參照《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等進行。在此基礎(chǔ)上，處方篩選可通過設(shè)計相應(yīng)的試驗進行，重點考察不同處方下藥物的有關(guān)物質(zhì)變化和活性的改變。例如，對于制劑pH變化可能引起多肽凝聚沉淀，使藥物變性失去生物活性的，可以考察不同pH值的系列處方，或添加不同穩(wěn)定劑（如抗氧劑）的處方，在不同條件下降解產(chǎn)物和活性等的變化情況。

多肽藥物生產(chǎn)過程可能會對其穩(wěn)定性和制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，這些因素包括pH、熱處理環(huán)節(jié)、凍干環(huán)節(jié)和剪切力、壓力等，需注意對影響多肽藥物穩(wěn)定性的生產(chǎn)過程因素進行深入的研究。由于多肽藥物特殊的理化性質(zhì)，無菌制劑一般不采用終產(chǎn)品熱壓滅菌的生產(chǎn)工藝，多數(shù)情況下采用膜過濾的無菌生產(chǎn)工藝。

對制劑基本項目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品進行影響因素試驗，重點考察藥物物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，篩選出相對滿意的處方。同時，制劑處方和制備工藝也需根據(jù)后期臨床試驗的需求和臨床試驗結(jié)果進行相應(yīng)的調(diào)整。