近日從南開(kāi)大學(xué)獲悉，該校元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳弓教授課題組開(kāi)發(fā)了一種強(qiáng)力環(huán)狀多肽化合物的化學(xué)合成方法，讓困擾化學(xué)界多年的“高難度多肽成環(huán)”反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了高效、可控。作為環(huán)肽類分子合成化學(xué)領(lǐng)域的重要突破，該研究還為多肽類藥物開(kāi)發(fā)提供了一種新穎的設(shè)計(jì)“工具”。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期《自然·化學(xué)》上。

據(jù)介紹，與傳統(tǒng)的小分子化合物相比，由多種氨基酸單元串聯(lián)而成的多肽類化合物在構(gòu)建體積更大的分子構(gòu)架上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和潛力，已知的環(huán)肽類化合物具有包括抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗瘧、安眠、抑制血小板聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。既有研究表明，讓鏈狀的多肽“成環(huán)”可以在結(jié)構(gòu)堅(jiān)固性、細(xì)胞跨膜性、代謝穩(wěn)定性等多個(gè)方面顯著提高多肽的成藥性。盡管在過(guò)去的幾十年里，環(huán)肽的合成化學(xué)已有了長(zhǎng)足的發(fā)展，但仍有很大局限，如何讓這些“大個(gè)頭”的多肽分子“定形”為理想的三維結(jié)構(gòu)(環(huán)肽)并具有良好的藥理性質(zhì)還有著巨大的挑戰(zhàn)。

受環(huán)肽天然產(chǎn)物生物合成的啟發(fā)，陳弓團(tuán)隊(duì)通過(guò)金屬催化對(duì)鏈狀多肽底物上原本非常惰性的烷基碳?xì)滏I進(jìn)行選擇性活化，并和帶有碘取代的芳香氨基酸側(cè)鏈進(jìn)行分子內(nèi)偶聯(lián)從而生成了各種環(huán)狀產(chǎn)物。該方法把鈀催化烷基碳?xì)滏I的活化反應(yīng)巧妙地運(yùn)用在復(fù)雜多肽的合成中，能“馴服”很多難以成環(huán)的鏈狀多肽前體，讓它們“乖乖”地關(guān)環(huán)。由于該方法采用了非常規(guī)的“碳?xì)滏I活化”合成策略，方法簡(jiǎn)潔、高效，底物適用范圍廣，不僅克服了長(zhǎng)期困擾“多肽成環(huán)”反應(yīng)的底物依賴性，還可高效制備了具有獨(dú)特“苯環(huán)支撐架”結(jié)構(gòu)的三維環(huán)肽骨架，為構(gòu)建體積各異的環(huán)肽化合物提供了一條嶄新的通用途徑，也為發(fā)現(xiàn)更多具有良好先導(dǎo)藥物活性新型環(huán)肽化合物，推動(dòng)靶向多肽藥物研發(fā)打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。