固相法合成環(huán)肽是在樹脂上環(huán)化，然后脫落下來，因而避免了分子間的二聚和多聚體的形成。近年來隨著較溫和的正交保護(hù)策略的發(fā)展和有效的縮合試劑的出現(xiàn)以及分離手段的不斷發(fā)展，越來越多的人傾向用固相法合成環(huán)肽，尤其是用于中環(huán)肽的合成。固相合成常用MBHA，Oxime 和PAM 等樹脂。氨基酸的側(cè)鏈(如Asp，Glu 的側(cè)鏈羧基;Ser，Thr等的側(cè)鏈羥基)及羧端均可通過縮合反應(yīng)固載在樹脂上，若按氨基酸的C端固定在樹脂上的方式可以分為三種：(1)頭/尾錨定。一般利用C端的羥基將肽鏈結(jié)合在樹脂上，然后脫去N端保護(hù)，游離的氨基進(jìn)攻接在樹脂上的C末端，成環(huán)的同時(shí)目標(biāo)環(huán)肽從樹脂上脫下。(2)側(cè)鏈錨定。主要是將肽鏈的側(cè)鏈連接在樹脂上，待目標(biāo)環(huán)形成后用相應(yīng)化學(xué)方法脫下。