由于環(huán)肽在自然界中的含量很低，早期對環(huán)肽化學結(jié)構(gòu)和活性類似物研究的需要促使科學家們著手研究環(huán)肽的化學合成[11]。根據(jù)環(huán)肽的環(huán)合方式又分為首尾相連環(huán)肽(Head-to-tail)、側(cè)鏈和側(cè)鏈相連環(huán)肽(Sidechain-to-sidechain)、側(cè)鏈和端基相連環(huán)肽(Sidechain-to-end)、含二硫橋的環(huán)肽(Disufide-bridge)、以及含有其他橋連結(jié)構(gòu)的環(huán)肽。

按照合成方法來分，主要有液相合成法和固相合成法。溶液法是經(jīng)典的合成方法，線型肽成環(huán)屬于分子內(nèi)反應，為避免發(fā)生分子間反應生成線性或環(huán)狀的二聚和多聚體，一般在高度稀釋的溶液(10-3~10-4mol/L)中進行溶液法合成環(huán)肽可直接反應，即將脫保護后的線型肽前體直接在縮合試劑的縮合下成環(huán)，也可先將一端(一般為C端)活化，然后成環(huán)。C端活化成環(huán)常用的方法有活潑酯法、疊氮法和混合酸酐法等。溶液法合成主要用于合成首尾相連的環(huán)肽。隨著固相合成技術(shù)的日趨完善，由于其反應不需在高度稀釋的溶液中進行，過量的縮合試劑及副產(chǎn)物可通過洗滌與過濾除去等一系列優(yōu)點，使得大家越來越傾向于固相法合成環(huán)肽，尤其是中環(huán)肽的合成。