多肽是介于小分子與蛋白質(zhì)之間的化合物，多肽也有多種結(jié)構(gòu)，包括鏈狀多肽、環(huán)肽等。由于鏈狀多肽過于靈活，可以隨意扭曲和翻轉(zhuǎn)，使得它們過于松弛而不能很好地成藥。研發(fā)人員通過引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，約束多肽的活動，增加多肽穩(wěn)定性，使其表現(xiàn)出更優(yōu)良藥理活性與穩(wěn)定性，讓更多的多肽做成藥物成為可能。

小分子、約束肽、生物大分子結(jié)構(gòu)示意圖

約束肽有多種形式，常見的包括單環(huán)肽、訂書肽(Stapled peptide)、雙環(huán)肽等。單環(huán)肽容易理解，就是多肽首尾氨基酸相連形成一個(gè)環(huán)，這是最簡單的一種約束肽。目前擅長開發(fā)這種多肽。大量研究表明，具有 α 螺旋結(jié)構(gòu)和富含正電荷的多肽可以穿過細(xì)胞膜，但是多肽一旦脫離母體就不能保持原有的二級結(jié)構(gòu)，因此，人們發(fā)展了一種用碳碳鍵作為支架來穩(wěn)定多肽 α 螺旋結(jié)構(gòu)的方法，由該方法得到的多肽稱為訂書肽。雙環(huán)肽具有兩個(gè)氨基酸序列環(huán)，中間由一個(gè)連接體進(jìn)行調(diào)控。

單環(huán)肽、訂書肽、雙環(huán)肽模型(從左至右)

約束肽雖然有很好的藥理活性，但是將這類化合物研發(fā)成為上市藥物卻不是那么容易。早在本世紀(jì)初，已有多肽合成出來，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明有很好的活性與靶向性，有望開發(fā)成為藥物。但是實(shí)際開發(fā)的時(shí)候卻發(fā)現(xiàn)，該類藥物的藥物動力學(xué)結(jié)果不能讓人滿意，制造工藝也很復(fù)雜，生物利用度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到預(yù)想結(jié)果，這些問題，嚴(yán)重阻礙了該類藥物的發(fā)展。

當(dāng)然，問題不止這些，有些公司專注于約束肽藥物的設(shè)計(jì)，約束肽集合了小分子與生物大分子的優(yōu)點(diǎn)，既擁有類似大分子抗體藥物的較強(qiáng)靶向性與親和力，又擁有類似小分子藥物快速組織滲透能力。由于約束肽獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與活性，受到制藥公司的青睞，風(fēng)投基金基金也很重視很這塊領(lǐng)域，創(chuàng)業(yè)公司迅速成長，除了上文所提到的較為成功的公司，仍有很多公司分散在美國、歐洲、日本等國家，他們也在這塊領(lǐng)域默默耕耘。

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